Norma de buenas prácticas de manufactura de gases medicinales

BOLIVIA AGEMED MINISTERIO DE SALUD V DEPORTES V I ECHO LOG Ins is so CUD RESOLUCION ADMINISTRATIVA N° 39 La Paz, 18 de septiembre de 2024 VISTOS Y CONSIDERANDOS: Que, el ArtIculo 35 parágrafo I de Ia Constitución Politica del Estado, señala que el Estado, en todos sus niveles, protegerá el derecho a Ia salud, promoviendo politicas pCibicas orientadas a mejorar a calidad de vida, el bienestar colectivo y el acceso gratuito de a poblacián a los servicios de salud.

Que, el ArtIculo 37 de Ia ConstituciOn PolItica del Estado Plurinacional de Bolivia, refiere lo siguiente: "El Estado tiene Ia obligaciOn indeclinable de garantizary sostener el derecho a Ia salud, que se constituye en una funciOn suprema y prim era responsabiidad financiera. Se priorizará Ia promociOn de Ia salud y Ia prevenciOn de las enfermedades".

Que, el ArtIculo 41 de a Constituciôn PolItica del Estado Plurinacional de Bolivia, señala: I. "El Estado garantizara el acceso de Ia poblaciOn a los medicamentos". II. "El Estado priorizará los medicamentos genéricos a través del fomento de su producciOn interna y, en su caso, determinará su importaciOn". Ill. "El derecho a acceder a los medicamentos no podrá ser restringido por los derechos de propiedad intelectual y comercializaciOn, y contemplará estándares de calidad y primera generaciOn".

Que, el Código de Salud de fecha 18 de julio de 1978, en su ArtIculo 3, dispuso que corresponde al Poder Ejecutivo, (actual Organo Ejecutivo), a través del Ministerio de Prevision Social y Salud Pjblica (actual Ministerio de Salud y Deportes), Ia definiciOn de Ia polItica nacional de salud, Ia normaciOn, planificaciOn, control y coordinaciOn de todas las actividades en todo el territorio nacional, en instituciones püblicas y privadas sin excepción alguna.

Que, el ArtIculo 15 de Ia Ley N° 1737, establece que toda materia prima e insumo importado para Ia elaboraciOn de medicamentos deberá estar acompañado de Ia correspondiente certificaciOn de calidad emitida por el laboratorio de origen o del pais exportador, con constancia de su autorizaciOn de fabricación y certificado de Buenas Prácticas de Manufactura, establecido por Ia OrganizaciOn Mundial de Ia Salud.

Que, el ArtIculo 19 de Ia Ley N° 1737, señala que, para a instalaciOn y funcionamiento de laboratorios industriales farmacéuticos, se deberán cumplir con los siguientes requisitos: c) Cumplir con las Buenas Prácticas de Manufactura, Buenas Prácticas de Laboratorio, estar sujetos a inspecciones y auditorlas técnicas periOdicamente.

Que, de acuerdo al ArtIculo 6 del Reglamento a Ia Ley N° 1737 aprobado mediante Decreto Supremo N° 25235, señala que el Ministerio de Salud y PrevisiOn Social hoy Ministerio de Salud y Deportes, a través de Ia Unidad de Medicamentos y Laboratorios, actualmente denominada Agencia Estatal de Medicamentos y TecnologIas en Salud — AGEMED, tiene a su cargo, Ia responsabilidad de regular las actividades que realicen las personas naturales y juridicas, privadas, comunitarias, pUblicas, mixtas y cooperativas, que guarde especIfica e Intima relaciOn con los servicios farmacéuticos y bioquimicos en el sector de medicamentos y tecnologIas en salud.

JEFE DIVISIÓN DE ASUNTOS JURÍDICOS Abg. Diego Vargas B.

Que, conforme al ArtIculo 29 del Reglamento a Ia Ley N° 1737 aprobado mediante Decreto Supremo N° 25235, establece que, a objeto de garantizar Ia calidad de los medicamentos, se

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declaran adecuadas para Bolivia las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura de Ia OMS y Ia correspondiente Guia de Inspecciones de Buenas Prácticas de Manufactura, las cuales se aplicarán con preferencia sobre las Normas ISO 9000.

Que, segün el Articulo 31 del Reglamento a Ia Ley N° 1737 aprobado mediante Decreto Supremo N° 25235, señala que Ia calidad de los medicamentos, se certificará de acuerdo a normas internacionales establecidas par farmacopeas reconacidas par Ley, tanto para cantroles cualitativos y cuantitativos, coma para esterilidad, estabilidad, biodisponibilidad, etc., debiendo para ella acreditarse el cumplimiento de Buenas Prácticas de Laboratoria y Buenas Prácticas de Manufactura, tanto para productas nacionales coma para importados.

Que, de acuerdo al numeral 3.3.1.2. del Sistema Nacional de Vigilancia y Control de Medicamentos aprobado mediante Resoluciôn Ministerial N° 0250 de fecha 14 de mayo de 2003, el Area de Vigilancia y Control de Medicamentas, es responsable de Ia vigilancia, control y verificación, de a aplicación y cumplimiento de Ia Ley del Medicamenta No. 1737, Decreto Suprema Reglamentaria No. 25235, Narmas para Productos de Venta Libre, Narmas Eticas para Ia Promoción de Medicamentas, Normas de Buenas Prácticas de Manufactura, GuIa de InspecciOn de Buenas Prácticas de Manufactura, asI coma otras dispasicianes legales.

Que, confarme al numeral 4.2.1. del Sistema Nacional de Vigilancia y Cantrol de Medicamentos, relativo a inspecciones a auditarlas de Buenas Prácticas de Manufactura, señala en su inciso a) que las auditarias para cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura, estarán a cargo ünicamente de los auditores farmacéuticos, dependientes de Ia autaridad campetente, capacitados especificamente para este efecto. De Ia misma manera, el inciso b) del numeral señalada, menciona que las auditorias se llevarán a cabo en estricta aplicación de las normas de Buenas Prácticas de Manufactura, empleanda Ia Gula de lnspeccián de Buenas Prácticas de Manufactura y narmas canexas.

Que, el Informe Técnico MSyD/AGEMED/ADARGE/IT/29/2024, de fecha 12 de septiembre de 2024, elaborada par Ia Lic. Gabriela Torrez Lopez, Jefa de DivisiOn de Asuntos Regulatarias y GestiOn Estratégica a.i., dirigida hacia Ia Directara General Ejecutiva de AGEMED, dentra Ia principal señala que tras una serie de reunianes desde el 7 de marzo 2024 hasta el 4 de julia de 2024, donde se identificO Ia necesidad de prayectar una Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales, siendo que durante Ia Pandemia del Covid — 19, Bolivia experimentO una alta demanda de oxIgeno medicinal para tratar a los pacientes afectadas, esta situaciOn resaltO Ia necesidad crItica de seguir narmas adecuadas para Ia fabricaciOn, control de calidad, almacenamienta, fraccionamiento, camercializaciOn, distribuciôn y transparte de los gases medicinales, asegurando que estas mantengan su calidad, seguridad, pureza e inocuidad cuando Ileguen a los pacientes.

Que, el precitada Informe Técnico, señala que, el prayecta fue trabajado par a Industria Farmacéutica, quienes presentaron ante Ia mesa técnica de Ia AGEMED, el prayecto de Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales, prayecto que fue revisada, analizada y camplementado par el personal del Departamenta de Vigilancia y Control, en Ia que se canfarmô Ia Mesa Técnica integrada par técnicos expertos externas en Ia rama, para Ia revisiOn de Ia Norma de Gases Medicinales, llevándose a cabo reuniones desde el mes de maya hasta el mes de julio de 2024, levantándose las actas de reunion correspondientes.

Que, de acuerdo a Circular MSyD!AGEMED/CR/37/2024 de fecha 23 de julio de 2024, se hizo conacer que Ia Norma de Buenas Prácticas de Manufactura para Gases Medicinales, se

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encontraba en consulta püblica y disponible en Ia página web oficial de a AGEMED, dando Ia posibilidad a los interesados, que puedan presentar sus análisis y sugerencias de mejora del documento, en digital o en medio fIsico hasta el 09 de agosto de 2024.

Que, conforme Ia vision de Ia AGEMED de ser autoridad reguladora de medicamentos y tecnologIas en salud de Bolivia, reconocida internacionalmente, basada en el desempeño ético, cientifico y de accionar transparente y con el objetivo de alcanzar Ia precalificacion nivel IV como Autoridad Reguladora Nacional ante a OMS, dando cumplimiento a los indicadores de estándares internacionales de Ia OMS.

Que, a efectos de garantizar a a poblacián boliviana, el acceso y disponibilidad de medicamentos seguros eficaces y de calidad a través de Ia acciOn reguladora de Ia AGEMED, se vio a necesidad de proyectar una Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales.

Que, desde los resultados catastrOficos que acarreá el Covid — 19 para Ia salud humana, en base a las necesidades que emergieron para apalear ésta pandemia, se aprobaron una serie de disposiciones en particular, referidas al uso del oxigeno medicinal, como ser el Decreto Supremo N° 4304 de fecha 31 de julio de 2020 a través del cual, se declarO prioritario a importaciOn de oxigeno liquido medicinal, de Ia misma manera, de acuerdo al Decreto Supremo N° 4467 de fecha 26 de febrero de 2021, por el cual se establecieron mecanismos que agilicen Ia importaciOn de oxigenos lIquido medicinal, de Ia misma manera el Decreto Supremo N° 4487 de fecha 14 de abril de 2021, por el cual se declará de interés y prioridad nacional, el diseño, ejecuciOn, equipamiento y puesta en marcha de plantas generadoras de oxIgeno, considerando importante realizar las gestiones correspondientes para dar curso a Ia aprobación del proyecto de Norma de Buenas Prácticas de Manufactura para Gases Medicinales, cuyo producto garantizará Ia fabricaciôn, control de calidad, almacenamiento, fraccionamiento, comercializaciOn, distribuciôn y transporte de gases medicinales para que su uso sea seguro, eficaz, y de calidad para satisfacer las necesidades de salud de a poblaciôn, además de contar con una norma especifica para este tipo de medicamentos y se pueda exigir durante las inspecciones y auditorias programadas.

Que, con objeto de que Ia ResoluciOn Administrativa se ponga a conocimiento de los administrados, en cumplimiento al principio de publicidad, establecido en el ArtIculo 4 inciso m) de Ia Ley N° 2341 y conforme a ResoluciOn Administrativa N° 356 de 17 de junio de 2020, dicha ResoluciOn deberá ser publicada mediante Ia página web oficial de Ia AGEMED.

Que, el Decreto Supremo N° 2905 de fecha 21 de septiembre de 2016, crea Ia Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologias en Salud — AGEMED sobre Ia base de Ia Unidad de Medicamentos y Tecnologias en Salud — UNIMED y el Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicologla — CONCAMYT, desconcentrada del Ministerio de Salud y Deportes, en uso de sus atribuciones como Autoridad Reguladora Nacional, establece Ia calidad de los medicamentos que consume Ia población.

Que, a partir de Ia creación de Ia AGEMED el año 2016, el Ministerio de Salud y Deportes, desconcentró sus atribuciones hacia ésta entidad desconcentrada, con objeto de que Ia misma regule las actividades que realicen las personas naturales y jurIdicas, privadas, comunitarias, püblicas, mixtas y cooperativas, en el ámbito de medicamentos y tecnologias en salud.

Que, conforme lo establecido en eI ArtIculo 31 parágrafo I, incisos a), e) del Decreto Supremo N° 28631 que reglamentô Ia Ley N° 3351 de OrganizaciOn del Poder Ejecutivo, por el cual se

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establece qua las entidades desconcentradas, se encuentran bajo dependencia directa del Ministro, además tienen independencia de gestion administrativa, financiera, legal y técnica sobre Ia base de Ia normativa interna del Ministerio.

Que, el Decreto Supremo N° 2905, en su ArtIculo 7 inciso a) señala que, Ia AGEMED entre otras funciones, tiene a de emitir licencias y autorizaciones previas de importación, apertura de empresas, cambios de razón social, certificaciones de buenas prácticas de manufactura o almacenamiento en el ámbito de regulaciOn y fiscalización de medicamentos y tecnologIas en salud, mediante Resoluciones Administrativas.

Que, desde a creación de Ia AGEMED, de acuerdo a lo establecido en el ArtIculo 3 del Decreto Supremo N° 2905, el cual señala que Ia AGEMED, es una institución ptblica desconcentrada del Ministerio de Salud y Deportes, con independencia de gestión, administrativa, financiera, legal y técnica, principalmente en aplicación de Ia atribucián establecida en el ArtIculo 8 inciso c) del Decreto Supremo N° 2905 que señala como funciôn de Ia Directora General Ejecutiva, a siguiente: "Aprobarreglamentos, directrices, protocolos, manuales y normas técnico operativas en el ámbito de medicamentos y tecnologIas en salud mediante ResoluciOn Administrativa". (negrilla y subrayado incorporado). AsI tam bién, de acuerdo al inciso f) del ArtIculo 31 del Decreto Supremo 28631, Ia cual señala que as entidades desconcentradas mediante su Director General Ejecutivo, define los asuntos de su competencia mediante Resoluciôn Administrativa.

Que, Ia AGEMED cuenta con atribuciones para aprobar normas técnico operativas en el âmbito de medicamentos y tecnologIas en salud mediante Resolucián Administrativa, en el presente caso, una Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales, y como todo acto administrativo, el mismo cumple con los requisitos establecidos en los ArtIculos 27, 28, 29 y 30 de Ia Ley N° 2341 de Procedimiento Administrativo, referente al acto administrativo y sus elementos esenciales.

Que, de acuerdo al Informe Legal MSyDIAGEMED/ADAJ/1L1724/2024 de 18 de septiembre de 2024, concluye indicando lo siguiente, siendo que Ia Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales, establece los requisitos que deben cumplir los gases medicinales en los procesos de fabricación, control de calidad, almacenamiento, fraccionamiento, comercializaciôn, distribuciOn y transporte por parte del fabricante, con el fin de proteger a vida y Ia salud humana, considerando además que no se opone, ni contradice Ia Norma de Buenas Prácticas de Manufactura, constituyéndose en una herramienta administrativa compatible y complementaria con la misma, por lo que corresponde su aprobaciôn mediante Resoluciôn Administrativa.

POR TANTO:

La Directora General Ejecutiva de Ia Agenda Estatal de Medicamentos y TecnologIas en Salud — AGEMED, en uso de las facultades y atribuciones que le confiere, el Decreto Supremo N° 2905 de 21 de septiembre de 2016 y normas conexas.

RESUELVE:

ARTICULO PRIMERO. Aprobar Ia NORMA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE GASES MEDICINALES, misma que es parte integrante a indivisible de Ia presente Resolucián.

ARTICULO SEGUNDO. El Departamento de Vigilancia y Control, Ia Division de Asuntos

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Regulatorios y Gestián Estratégica y los demás Departamentos y Divisiones de Ia AGEMED, quedarán a cargo de a implementacián, cumplimiento y difusiôn de a presente ResoluciOn Administrativa.

ARTICULO TERCERO. I. La presente Resoluciôn Administrativa será publicada en Ia pãgina web oficial de Ia AGEMED y entrará en vigencia a partir del dIa siguiente hábil al de su publicaciôn.

RegIstrese, comunIquese, cUmplase y archIvese.

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Dra. Patricia Elsa Tames Parra DIRECTORA GENERAL EJECUTIVA AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y TECNOLOGÍAS EN SALUD AGEMED

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NORMA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE GASES

MEDICINALES

CONTENIDO

1. OBJETIVO 3

3

5

6

9

10

10

10. AUDITORiAS YAPROBACION DE PROVEEDORES 11

12. EQUIPOS Y SERVICIOS 13

13. CALIFICACION Y VALIDACION 13

14. PRODUCCION 14

15. CONTROL DE CALIDAD 17

16. CICLO DE VIDA DEL PRODUCTO Y MEJORA CONTINUA 19

17. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION 19

21

1

INTRODUCCION

Como consecuencia del usa del oxigeno en el tratamiento de pacientes con enfermedad par coronavirus (COVID-19), el Departamento de Poilticas y Normas Sanitarias de Ia OrganizaciOn Mundial de Ia Salud (OMS) y otros implicados en el suministro de oxIgeno y

a inspecciOn de centros de producción de gases medicinales plantearon Ia urgencia de elaborar un texto de orientacián sobre Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales de a OMS.

Durante Ia pandemia de COVID-19, Bolivia experimentó una alta demanda de oxIgeno medicinal para tratar a los pacientes afectados. Esta situaciOn resalta Ia necesidad critica de seguir normas adecuadas para Ia fabricaciOn, control, almacenamiento, comercializacián, fraccionamiento, distribución y transporte de los gases medicinales, asegurando que estos mantengan su calidad, seguridad, pureza e inocuidad cuando

leguen a los pacientes.

Para cumplimiento de esta normativa, Bolivia adopta oficialmente los informes y anexos respectivos Art. 3 de a Organización Mundial de Ia Salud, para las Buenas Prácticas de Manufactura: Informe No. 37 de Ia Serie de Informes Técnicos No. 908 para med icamentos en general, el Informe No. 50 de Ia Serie de Informes Técnicos No. 996 para medicamentos biolOgicos y los lineamientos complementarios de Ia OMS, de acuerdo al instructivo que Ia Agencia elabore para el efecto.

2

Las disposiciones establecidas en Ia presente normativa tienen como objetivo regular los requisitos técnicos contemplados en las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) de Gases Medicinales. Este reglamento especifica las condiciones y exigencias técnicas que deben cumplir los gases medicinales en las etapas de fabricación, control de calidad, almacenamiento, fraccionamiento, comercialización, distribución y transporte, a cargo del fabricante, con el propósito de salvaguardar Ia vida y Ia salud humana.

La Norma de Buenas Prácticas de Manufactura de Gases Medicinales abarca a todos los procesos vinculados a Ia fabricación, control de calidad, almacenamiento, fraccionamiento, comercializacián, distribuciOn y transporte de gases medicinales, extendiéndose hasta las Estaciones de Gasificación. Los laboratorios fabricantes deberán incorporar todas sus Estaciones de Gasificación dentro de sus sistemas de gestiôn de calidad y cumplimiento normativo.

Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en esta norma.

3.1. Buenas Prácticas de Manufactura (BPM): Normas técnicas establecidas para todos los procedimientos de fabricaciOn, control, almacenamiento, fraccionamiento, distribuciOn y transporte destinados a garantizar Ia calidad uniforme y satisfactoria de los gases medicinales, dentro de los Ilmites aceptados y vigentes para cada uno de ellos. 3.2. Calificación: Acción de documentar y comprobar que cualquier instalación, sistema o equipo está instalado apropiadamente, funciona correctamente y conduce a los resultados esperados. 3.3. Cilindro: Envase destinado a contener gases a baja o alta presión, comprimidos o licuados. 3.4. Cisterna: Contenedor térmicamente aislado fijado a un vehiculo para el transporte de gas licuado o criogénico. 3.5. Contaminación: Impureza gaseosa procedente de un posible reflujo que permanece tras el pretratamiento de un cilindro antes de su envasado. 3.6. Dewar: Envases Criogénicos Môviles capaces de transportar productos en estado liquido. 3.7. Envase criogenico móvil: Termo o tanque criogénico que este en contacto con el gas medicinal en estado liquido. Los envases criogenicos móviles o Dewars son contenedor portátiles usados para almacenar producto liquido a baja presión y temperatura, pueden ser contenedores estacionarios o móviles, aislados al vaclo para contener gas licuado. 3.8. Envase primario: Es aquel que está en contacto directo con el producto, lo contiene y protege frente a cualquier contacto externo. Debe cumplir ciertos requisitos: Tener resistencia fIsica, asegurar Ia estabilidad y Ia calidad del producto. Existen varios tipos de envases primarios segün las necesidades del cliente. Se pueden clasificar en:

(a) Cilindros; (b) Tanques criogénicos móviles o semi máviles; (c) Tanque estacionario criogénico; (d) Cisterna criogénica de transporte (Camión cisterna).

3

3.9. Fabricación: Todas las operaciones que incluyan Ia adquisición de materiales y productos, producción, control de calidad, autorización de comercializaciôn, almacenamiento, embarque de gases medicinales y los controles relacionados con estas operaciones. 3.10. Fabricante: Persona natural o juridica que Ileva a cabo las etapas de Ia fabricación. 3.11. Gas: Cualquier sustancia que sea completamente gaseosa a 1,013 bar y +20°C o que tenga una presión de vapor superior a 3 bar a +500 °C. Debiendo considerarse las condiciones de acuerdo a Ia presiOn y temperatura. 3.12. Gas comprimido: Gas envasado a presión, que existe Unicarnente en estado gaseoso dentro del envase que lo contiene, bajo condiciones normales de tern peratura y presión. 3.13. Gas criogénico: Gas que se licüa por debajo de su punto de ebullicián. 3.14. Gas licuado: Gas que, envasado a baja presián, es parcialrnente liquido dentro del envase que lo contiene, bajo condiciones norrnales de temperatura. 3.15. Gas medicinal: Medicarnento constituido por uno o más componentes gaseosos apto para entrar en contacto directo con el organisrno hurnano, de concentración conocida y elaborado de acuerdo a especificaciones farrnacopeicas. 3.16. Impureza: Sustancia o conjunto de sustancias extrañas a un cuerpo o rnateria que están mezcladas con él y alteran, en algunos casos, alguna de sus cualidades. 3.17. Lote: Corresponde a una cantidad definida de materia prima, material de envase 0 producto procesado, que se caracteriza por su homogeneidad. En el caso de los gases rnedicinales, el lote se define en función del tipo de envasado que se realiza. 3.18. Por cilindro o dewars: el lote 10 conforrnarán los envases lienados de manera individual e ininterrumpida de modo que el producto se caracterice por su hornogeneidad. 3.19. Por gases envasados en rack o manifold: el lote lo conforrnarán los envases Ilenados de manera ininterrumpida de modo que el producto se caracterice por su

hornogeneidad. 3.20. Por camión cisterna: el late se conforrnará par Ia mezcla resultante del producto residual contenido por este, rnás Ia cantidad de producto agregado. 3.21. Manifold: Equipo o aparato diseñado para permitir que uno o más contenedores de gas se vaclen y se Ilenen al misrno tiempo. 3.22. Paquete o rack: Conjunto de cilindros unidos entre si o no para ser transportados o almacenados. 3.23. Patrones de medida: Un patron de rnediciOn es una representaciOn fisica de una unidad de mediciOn. Una unidad se realiza con referencia a un patrOn fisico arbitrario o a un fenómeno natural que incluye constantes fIsicas y atómicas. 3.24. Prueba de presión hidrostática: Prueba realizada, segUn lo exigido por Ia norrnativa nacional o regulaciones internacionales, con el fin de garantizar que los contenedores a presiOn son capaces de soportar presiones, hasta Ia presiOn de diseño. 3.25. Purga: ElirninaciOn del producto gaseoso desde su envase. Este proceso se realiza abriendo Ia válvula de descarga del producto. 3.26. Reclamo: Toda expresión de insatisfacción yb disconformidad oral, escrita 0 electrOnica, proveniente de los clientes, usuarios o terceros afectados, sea justificada o no, sobre un producto, servicio o actividad realizada por Ia fâbrica. 3.27. Rechazo: Cuando un equipo, cilindro, dewar yb producto que por rnotivos de incumplimiento de condiciones yb caracterIsticas no se deben Ilenar. 3.28. Retiro: Cuando un equipo, cilindro, dewar yb producto que por motivos de incurnplimiento de condiciones yb caracterIsticas se debe Ilevar nuevamente a Ia fábrica para análisis y disposiciOn segUn aplique.

4

3.29. Separación del aire: Separaciôn del aire atmosférico en sus gases constituyentes. 3.30. Tanque criogénico: Envase usado para almacenar un producto liquido, en condiciones de baja presión y temperatura, que pueden ser estacionarios o mOviles. 3.31. Tanque de almacenamiento: Tanque criogénico estacionario de gran capacidad de almacenamiento del producto en estado lIquido que se localiza en el exterior de un recinto asistencial o de producción. 3.32. Válvula: Dispositivo para abrir y cerrar cilindros o envases criogénicos. 3.33. Válvula antirretorno: Dispositivo mecánico que permite el flujo en una sola dirección evitando el retorno de fluidos. 3.34. Validacion: Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano.

BPM: Buenas Prácticas de Manufactura

CONCAMYT: Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicologia de Bolivia.

HACCP: Análisis de Peligros y Puntos Criticos de Control

IFA: (Ingrediente Farmacéutico Activo) cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser usadas en Ia fabricaciOn de un gas medicinal Ia cual ejerce una acción terapéutica.

POE: Procedimiento Operativo Estándar.

5.1. GestiOn de Calidad, es un concepto amplio que abarca todos los aspectos que individual o colectivamente influyen en Ia calidad del gas medicinal; conjunto de medidas adoptadas con elfin de asegurar que los gases medicinales sean de Ia calidad necesaria para el uso al que están destinados. Por tanto, a Gestián de Calidad incorpora las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y factores, como el diseño y Ia elaboraciOn del producto.

5.2 La alta dirección también debe asumir Ia responsabilidad de Ia calidad de los gases medicinales fabricados, controlados, almacenados, fraccionados, liberados, distribuidos y trans portad os.

5.3. Todas las partes del Sistema de Gestiôn de Calidad deben contar con los recursos y el mantenimiento adecuado.

5.4. El Sistema de Gestión de Calidad debe incorporar los principios de Buenas Prácticas Manufactura, que debe aplicarse a las fases del ciclo de vida de los gases medicinales. Esto incluye etapas como Ia recepción de materiales, Ia fabricaciôn, el Ilenado, pruebas, control, liberaciOn, distribuciôn y devoluciôn del envase tras el uso de un gas medicinal.

5.5 El Sistema de Gestión de Calidad debe garantizar que:

a) Los gases medicinales se fabriquen, controlen, almacenen, comercialicen,

fraccionen, distribuyan y transporten en conformidad con las recomendaciones de Ia presente norma;

b) Las funciones, responsabilidades y competencias de Ia alta direcciôn estén

claramente especificadas en las descripciones de los puestos de trabajo;

c) Las operaciones y otras actividades se describan claramente por escrito, como ser

en procedimientos operativos estandarizados (POE) e instrucciones de trabajo;

d) Se lieve a cabo Ia cualificación de los proveedores;

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e) Se tomen medidas para el suministro y uso correcto de los envases/contenedores y

etiquetas con elfin de tener claridad y evitar confusion;

f) Se realizan todos los controles necesarios;

g) Existe un Sistema de Gestiôn de riesgos para Ia Calidad;

h) Se Ilevan a cabo las calibraciones y las validaciones necesarias;

i) El producto acabado se procesa y comprueba correctamente de acuerdo con los

procedimientos y especificaciones definidos;

j) Se comunican las desviaciones, las sospechas de defectos de productos, los

resultados de pruebas fuera de especificación y cualquier otra no conformidad o incidente, se investigan y registran, se aplica un nivel adecuado de análisis de causa raIz durante dichas investigaciones con el fin de identificar Ia causa raIz más probable;

k) Los cambios propuestos se evalüan y aprueban antes de su aplicación, teniendo en

cuenta Ia notificaciOn y aprobaciOn reglamentarias cuando sea necesario; tras Ia aplicaciOn de cualquier cambio de este tipo, debe Ilevarse a cabo una evaluación para confirmar que se han alcanzado los objetivos de calidad y que no se ye impactada Ia calidad del gas medicinal y que no se han producido efectos negativos no deseados en Ia calidad del producto;

I) Se determinan y adoptan las medidas correctivas y preventivas adecuadas y

apropiadas y, en caso necesario, se adopten procesos que garanticen Ia gestión de cualquier actividad subcontratada que pueda afectar a Ia calidad e integridad del producto;

m) No se liberan ni suministran productos acabados antes de que Ia persona autorizada

haya certificado que cada lote de producciOn ha sido fabricado y controlado de conformidad con las del producto, las recomendaciones de este documento y cualquier otro reglamento pertinente para Ia producciOn, el control y Ia liberación de estos productos;

n) Existe un sistema de manejo de reclamos, devoluciOn y retiro del producto del

mercado;

o) Existe un sistema de auditorlas internas;

p) Existen disposiciones adecuadas para garantizar que los gases medicinales se

Ilenen, almacenen, distribuyan y posterior a su manipulaciOn mantengan su calidad.

5.6. El Sistema de GestiOn de riesgos para Ia Calidad debe abarcar un proceso sistemático para Ia evaluaciOn, control, comunicación y revisiOn de los riesgos en Ia producción, envasado, almacenamiento, comercializaciOn, fraccionamiento, distribuciOn y transporte de gases medicinales y, en ültima instancia, proteger al paciente de recibir un producto erróneo o contaminado.

5.7. Se debe contar con personal responsable, de acuerdo con las funciones operativas que realicen, a fin de supervisar los procesos de Ia organizaciOn, de manera que siempre estén cubiertos todos los turnos y lineas de procesos por representantes de las unidades de fabricaciOn y calidad.

6.1 El personal implicado en Ia fabricación, control, certificaciOn o liberaciôn de un lote, almacenamiento, comercializaciôn, fraccionamiento, distribución y transporte de gases medicinales debe poseer conocimiento suficiente para Ia operaciOn, asi como experiencia

6

práctica adecuada a sus funciones. Deben someterse a reconocimientos medicos antes de ser contratados y, posteriormente si asi lo exige Ia legislacion nacional.

6.2 El personal responsable profesional será el Regente Farmacéutico, Responsable a Jefe de Control de Calidad y Director Técnico.

6.3 El personal debe recibir Ia formación adecuada y continua sobre las directrices pertinentes que cubran las BPM's y los procedimientos de Ia empresa.

6.4 El personal debe estar capacitado en los peligros y riesgos potenciales asociados a Ia fabricación y manipulación de gases medicinales.

6.5. El personal debe contar con Ia facultad necesaria para cumplir las tareas y responsabilidades asignadas. Las tareas respectivas pueden ser delegadas, siempre que lo sean a personas de un nivel de calificaciOn adecuado. No deben existir vaclas ni superposiciones en las responsabilidades del personal en Ia que respecta al cumplimiento de las BPM's.

6.6. El personal de los proveedores de servicios externos debe contar con Ia formacián adecuada, especialmente cuando las actividades puedan influir en Ia calidad de los gases medicinales y envases, como el rnantenimiento y Ia limpieza de cilindros y vâlvulas.

6.7 Todo el personal debe conocer, comprender y aplicar los principios que rigen las BPM's relacionadas con sus funciones y deben recibir capacitación inicial y periódica, incluyendo instrucciones de seguridad e higiene, de acuerdo con sus necesidades.

PERSONAL CLAVE

6.8 El personal dave incluye al personal de planta, Regencia Farmacéutica - Control de Calidad y Director Técnico.

6.9 Los puestos claves deben ser ocupados par personas que trabajen a tiempa completo en Ia organización.

6.10 El personal dave indicado en el numeral 5.2. debe contar con educación técnica yb universitaria y su formación académica debe incluir como minima el estudio de dos a más de las siguientes ciencias:

a) Termodinámica;

b) Mecânica de fluidos;

c) Quimica;

d) Generación de Potencia;

e) Fisicaquimica;

f) Control de Calidad

g) Regulación Farmacéutica.

6.11 El personal dave debe tener experiencia en Ia fabricación, control de calidad a aseguramienta de Ia calidad de los productas fabricados segün las funciones y responsabilidades inherentes al cargo que desempeñe.

6.12 La formación y práctica deben ser tales que les permitan tener criteria profesianal para el entendimienta de las problemas prácticas que se planteen en Ia manufactura, control de calidad y aseguramienta de calidad de las productas fabricados.

6.13 El Director Técnico a cargo equivalente es respansable del cumplimienta de las requisitos técnicas y reglamentarios relacianadas can (a calidad de los productos y de Ia liberaciôn de cada late del producta terminada para Ia puesta en el mercado una vez

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verificado su conformidad con las especificaciones autorizadas en Ia autorización de comercialización.

6.14 El Director Técnico es responsable de asegurar que se cumplan todas las disposiciones de Ia presente normativa independientemente de que intervenga directamente en su ejecución.

CAPACITACION Y CALIFICACIóN

6.15 El fabricante debe proporcionar capacitación al personal de acuerdo con un programa, preparado para todo el personal cuyas responsabilidades incluyan el ingreso a las areas de manufactura, almacenes o los laboratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza) y para todo el personal que asI lo requiera.

6.16 Además de Ia capacitación básica acerca de Ia teorla y práctica de las BPM's, el personal nuevo debe recibir capacitaciôn adecuada sobre las funciones y responsabilidades que se le han asignado.

6.17 El programa de capacitaciOn debe indicarcomo minimo: Titulo de Ia capacitación, area a Ia que pertenecen el personal, instructores, frecuencia y sistema de evaluación de Ia comprensiOn de Ia capacitaciOn, segün se establezca en el procedimiento correspondiente.

6.18 La capacitaciôn debe ser continua y periódicamente se debe evaluar su eficacia, quedando constancia escrita en un archivo especIfico que se debe habilitar para cada trabajador.

6.19 La capacitación en BPM debe incluir temas de reforzamiento cada vez que ocurran cambios en Ia normatividad o los procedimientos aplicables yb adicionalmente cuando Ia organización 10 considere conveniente.

6.20 Los programas y planes de capacitaciôn aprobados deben estar disponibles y deben mantenerse registros de su cumplimiento.

6.21 Debe existir un plan de capacitaciôn especIfico para el personal que trabaja en areas donde Ia contaminación es un peligro, como, por ejemplo, areas limpias o areas donde se manipulan materiales altamente activos, tOxicos, infecciosos, inflamables o sensibilizantes.

6.22 Durante las sesiones de capacitaciôn debe discutirse el concepto de aseguramiento de Ia calidad, asi como todas aquellas medidas que puedan incrementar Ia comprensión e implementación de dicho concepto.

6.23 Los instructores deben estar preparados para impartir Ia capacitación asignada.

6.24 El fabricante debe definir y documentar los requisitos de calificaciôn para todo el personal, ya sea temporal o permanente, de acuerdo con las caracterIsticas y complejidad de Ia actividad que desempeñe.

6.25 La calificación del personal debe ser demostrada a través de Ia combinación de educación, capacitación, habilidades y experiencia práctica.

6.26 Se deben establecer Ia frecuencia y métodos apropiados para Ilevar a cabo Ia recalificación del personal.

6.27 Es preferible que los visitantes y personal no capacitado no se les permita el ingreso a las areas de fabricación, almacenes y control de calidad. Si ello es inevitable, las personas deben ser bien informadas de antemano, especialmente acerca de las exigencias de higiene y de uso de uniformes y equipos de seguridad adecuados, segün se requiera. Además, dicho ingreso se debe supervisar cuidadosamente y debe estar registrado.

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6.28 Los consultores y contratistas deben estar calificados para los servicios que los mismos proveen. Las evidencias correspondientes deben ser incluidas en los registros de calificación y deben incluir nombre, Ia experiencia y el tipo de servicio que presta. Deben realizar sus funciones sin poner en riesgo Ia calidad de los gases medicinales.

6.29 El fabricante debe establecer y mantener procedimientos apropiados para asegurar que el personal que cambia de puesto de trabajo dentro de Ia organizaciôn, reciba Ia capacitaciOn necesaria antes de comenzar a desempeñar el nuevo cargo.

6.30 El personal temporal debe sujetarse a los mismos requisitos que el personal de base o permanente, previa inducción al puesto y a Ia actividad que va a realizar.

7.1 Los Documentos Operativos Estandarizados y los documentos conexos, segün proceda para Ia fabricación, control, almacenamiento, comercializaciôn, fraccionamiento, distribuciôn y transporte de gases medicinales, deben ser de conformidad con el Sistema de Gestión de Calidad.

7.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse con cuidado, de conformidad con el Sistema de GestiOn de Calidad.

7.3 Los documentos deben ser autorizados (aprobados, firmados y fechados) por las personas responsables apropiadas. No debe modificarse ningün documento sin autorizaciôn y aprobación previas.

7.4 Los documentos deben tener un contenido inequlvoco y estar ordenados. Debe indicarse claramente el titulo, Ia naturaleza y Ia finalidad.

7.5 Los documentos deben revisarse periódicamente y mantenerse actualizados.

7.6 No deben utilizarse documentos obsoletos.

7.7 Cuando los documentos requieran Ia introducciôn de datos, éstos deben ser claros, legibles e indelebles, de acuerdo con el Sistema de Gestión de Calidad e integridad de los datos.

6.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando se Ileve a cabo cualquier acciôn y de tal forma que todas las actividades significativas sean trazables y evidenciables.

6.9 Las etiquetas de los cilindros de gases medicinales deben ser claras e inequlvocas, contener al menos Ia siguiente información:

a) el nombre del gas medicinal;

b) el nUmero de lote asignado por el fabricante;

c) Ia fecha de caducidad o de consumo preferente, si procede;

d) las condiciones especiales de conservación o las precauciones de manipulaciôn que

puedan ser necesarias;

e) las instrucciones de uso;

f) las advertencias y precauciones;

g) el nombre del fabricante;

h) el Registro Sanitario emitido por Ia autoridad reguladora.

7.10 Deben estar disponibles las especificaciones y los procedimientos de ensayo autorizados.

7.11 Deben mantenerse registros de cada lote de gas fabricado.

PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTANDAR

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7.12 Deben disponerse de POE's y registros asociados para, al menos:

a) equipos;

b) aparatos e instrumentos analIticos;

C) mantenimiento y calibración;

d) limpieza y desinfección;

e) cuestiones relativas al personal, como formación, indumentaria e higiene;

f) calificaciôn y validacion;

g) auditorla interna;

h) reclamos y quejas;

i) retiro de producto.

7.13 Los POE's para Ia toma de muestras deben especificar Ia persona o personas autorizadas para tomar muestras y las instrucciones de muestreo.

7.14 Los POE's que describen los detalles del sistema de numeraciôn de lotes (partida) deben garantizar que cada lote de gas medicinal se identifique con un nümero de lote especIfico.

7.15 Deben mantenerse registros de los análisis.

7.16 Se debe disponer de procedimientos escritos de liberaciôn y rechazo de lotes de producción, en particular para Ia liberaciãn del gas medicinal para su yenta.

7.17 Deben mantenerse registros de Ia distribución de cada lote de gas medicinal.

7.18 Deben mantenerse registros de los equipos principales y criticos, segün proceda, de todas las operaciones de calificación, calibraciôn, mantenimiento, limpieza o reparacion, incluidas las fechas y Ia identidad de las personas que han Ilevado a cabo dichas operaciones.

8.1 Debe existir un procedimiento escrito que describa el seguimiento de los reclamos.

8.2 Todo reclamo relativo a un defecto de un gas medicinal debe registrarse detalladamente e investigada a fondo.

8.3 Cuando sea necesario, deben tomarse las medidas de seguimiento apropiadas tras Ia investigación y evaluación de un reclamo. En caso necesario, se debe hacer seguimiento del lote o lotes.

8.4 Todas las decisiones tomadas y las medidas adoptadas a raiz de un reclamo deben registrarse y remitirse a los lotes correspondientes.

8.5 Debe informarse a las autoridades competentes si un fabricante estudia Ia adopción de medidas a raFz de Ia detección de problemas graves de calidad con un medicamento que pueda estar afectando a los pacientes.

9.1 Debe existir un procedimiento escrito y autorizado que describa Ia gestion de retiro de gases medicinales.

9.2 El area de distribución será responsable de Ia ejecuciOn y coordinación del retiro.

9.3 Direccion Técnica, Control de Calidad yb Regencia Farmacéutica deben realizar Ia coordinación y logIstica necesaria para el recojo del lote observado.

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9.4 Se debe determinar por escrito el procedimiento de Ia operación de retiro, el cual debe ser revisado y aprobado. Dicho retiro de un gas medicinal debe iniciarse con rapidez y más aün a nivel de instituciones prestadoras de servicios de salud.

9.5 El retiro de lote del mercado, se realizará cuando Ia empresa detecte un lote observado el cual no cumpla con los parámetros de calidad para oxigeno medicinal, o cuando el Laboratorio de Control de Calidad CONCAMYT emita un resultado por fuera de Ia especificación de calidad requerida, Ia entidad reguladora emitirá Ia correspondiente notificación a Ia empresa.

9.6 Debe notificarse inmediatamente a las autoridades competentes de todos los palses en los que pudo haber sido distribuido un producto que ha sido retirado del mercado por tener un defecto real o, por sospecha.

9.7 Para que el retiro del producto sea efectivo, Ia persona responsable de este debe tener a su disposiciôn los registros de distribución, los cuales deben contener información suficiente sobre los clientes y los destinatarios de Ia distribuciôn directa, incluyendo en el caso de los productos exportados si aplica, los destinatarios que han recibido muestras para ensayos cllnicos y muestras médicas.

9.8 Debe registrarse el desarrollo del proceso de retiro y presentar un informe sobre el mismo, como tamblén conciliarse los datos relacionados con las cantidades de productos distribuidos y retirados.

9.9 Periódicamente el responsable del producto debe efectuar una revision y evaluaciôn de Ia eficiencia de Ia gestión de retiro.

9.10 Deben darse instrucciones en el sentido que los productos sujetos a retiro se almacenen en un lugar seguro y separado, hasta que se decida su destino final.

10.1 Las auditorlas internas deben Ilevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento escrito y autorizado. El objetivo debe ser detectar cualquier deficiencia en Ia aplicaciOn de las Buenas Prácticas de Manufactura y recomendar las medidas correctivas necesarias.

10.2 Las auditorlas internas deben ser realizadas por un equipo de personal con conocimientos de Ia fabricación, control, almacenamiento, fraccionamiento, distribución y transporte de gases medicinales y en Buenas Prácticas de Manufactura.

10.3 El personal que realice las auditorlas internas debe contar con el entrenamiento de auditor. Para ser nombrado auditor interno debe al menos acompanar una auditoria.

10.4 Las auditorlas internas deben realizarse rutinariamente, mmnimamente una vez al año y, además, podrán Ilevarse a requerimiento de gerencia.

10.5 Las auditorias internas deben cubrir, por ejemplo:

a) personal;

b) instalaciones;

c) mantenimiento;

d) equipos;

e) producciôn;

f) control de calidad;

g) documentaciôn, incluido el control de las etiquetas;

h) saneamiento e higiene;

i) validación y calificación;

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j) calibración;

k) liberaciOn de otes;

I) procedimientos de retirada;

m) gestión de quejas y reclamos;

n) resultados de auditorias internas anteriores y posibles medidas correctivas

adoptadas.

10.6 Debe elaborarse un informe al término de Ia auditoria interna y presentarse en un tiempo para subsanar los hallazgos encontrados debiendo ser contemplado como tiempo máximo de 3 meses.

10.7 Debe aplicarse las recomendaciones apropiadas sobre medidas correctivas y aplicar un programa de seguimiento eflcaz de acuerdo a lo establecido por cada empresa.

10.8 Debe verificarse Ia eficacia de las medidas correctivas adoptadas con las evidencias correspondientes de las mismas.

10.9 Las auditorIas internas podrán complementarse con una auditoria de calidad y ser realizadas por especialistas externos o independientes.

10.10 Los proveedores y contratistas deben ser evaluados antes de ser aprobados e incluidos en Ia lista de aprobados. La evaluación debe tener en cuenta historial del proveedor o contratista y Ia naturaleza de los materiales a suministrar o de los servicios a contratar. Si se requiere una auditorIa interna, ésta se debe determinar Ia capacidad del proveedor o contratista para ajustarse a as Buenas Précticas de Manufactura o a las normas aplicables.

11.1 Las instalaciones en los que se fabriquen gases medicinales deben estar situados, diseñados, construidos y mantenidos de forma que se puedan adaptar a las operaciones a real iza r.

11 .2 La disposición y el diseño de las instalaciones deben tener por objeto reducir at mInimo el riesgo de errores, mezclas, contaminación y contaminaciOn cruzada. Además, debe permitir una limpieza y un mantenimiento eficaz sin irrumpir en Ia calidad de los productos.

11.3 Las instalaciones deben disponer de espacio suficiente para las operaciones de fabricación, control de calidad y almacenamiento.

11.4 Debe haber:

a) zonas marcadas separadas para los distintos gases;

b) identificación y separación claras de los cilindros y recipientes criogénicos

móviles en las distintas fases del proceso (por ejemplo, "cilindros Ilenos criogénicos mOviles', en espera de comprobacián', en espera de Ilenado", "cuarentena', 'certificado', "rechazado', entregas preparadas', 'cilindros vacIos/recipientes criogénicos domésticos').

El método utilizado para alcanzar estos distintos niveles de segregación dependerá de Ia naturaleza, el alcance y Ia complejidad de Ia operación global. Pueden utilizarse zonas de suelo marcadas, tabiques, barreras, señales, etiquetas u otros medios apropiados. La segregación de os productos puede ser electrOnicamente mediante un sistema electrOnico validado siempre que se cumplan las normas para los cilindros y los recipientes se mantengan.

11.5 Los cilindros llenos o recipientes criogénicos mOviles deben almacenarse y transportarse de una manera segura que garantice que serán entregados en un estado

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limpio, compatible con el entomb en que se utilizarán. Deben preverse condiciones especificas de almacenamiento segün sea necesario (por ejemplo, para mezclas gaseosas en las que se produce una separación de fases al congelarse).

12.1 El equipo y los servicios deben seleccionarse, situarse, construirse y ser mantenidos en funciOn de las operaciones que deban realizarse.

12.2 La disposición, el diseño, Ia instalación y Ia utilización de los equipos y servicios deben minimizar el riesgo de errores y permitir una limpieza y mantenimiento eficaces para evitar Ia contaminación cruzada, Ia acumulaciôn de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto adverso sobre Ia calidad de los productos.

12.3 El equipo debe estar diseñado para garantizar que se introduce el gas correcto en el recipiente adecuado. Normalmente no debe haber conexiones cruzadas entre tuberlas que transporten gases diferentes. Si se necesitan conexiones cruzadas (por ejemplo, al lienar el equipo con mezclas), Ia calificación y los controles deben garantizar que no se produzca ninguna conexión cruzada entre los distintos gases. Además, los colectores deben estar equipados con conexiones especificas. Estas conexiones pueden estar sujetas a normas internacionales o nacionales.

12.4 Los tanques y cisternas deben dedicarse a un tipo y calidad de producto definido. Cuando se utilicen cisternas no dedicados, los riesgos de contaminación deben ser evaluados y controlados.

12.5 Un sistema comUn de suministro de gas a manifolds de gases medicinales e industrial, solo es aceptable si existe un método validado para evitar el reflujo desde Ia Ilnea de gas industrial a Ia Imnea de gas medicinal.

12.6 Los manifolds de Ilenado y distribuciOn deben estar dedicados a un solo gas medicinal o a una mezcla especifica de gases medicinales. En casos excepcionales, las lineas de Ilenado utilizados para otros gases o para fines distintos de los medicos pueden ser

aceptables en los manifolds dedicados a los gases medicinales, si está justificado y se realiza bajo control. En estos casos, Ia calidad de dicho gas o mezcla de gases debe ser al menos igual a Ia calidad requerida del gas medicinal, y deben mantenerse las normas de BPM. El Ilenado debe efectuarse mediante campañas.

12.7 Las operaciones de reparaciôn, mantenimiento, limpieza y purga de los equipos no deben afectar negativamente a Ia calidad de los gases medicinales. Los procedimientos deben describir las medidas que deben adoptarse tras las operaciones de reparaciôn y mantenimiento que impliquen violaciones de Ia integridad del sistema. Debe demostrarse que el equipo está libre de toda contaminación que pueda afectar negativamente a Ia calidad del producto acabado antes de ponerlo en servicio. Deben archivarse registros.

12.8 Debe existir un procedimiento que describa las medidas que deben adoptarse cuando una cisterna vuelva a entrar en servicio, por ejemplo, después de transportar gas industrial o después de una operación de mantenimiento. Esto debe incluir, por ejemplo, un cambio en Ia documentaciOn de servicio y pruebas anallticas. Los métodos deben ser validados.

13.1 El alcance y Ia amplitud de Ia calificación y validaciOn deben determinarse basándose en los principios de gestiOn de riesgos.

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13.2 Debe Ilevarse a cabo una evaluación de riesgas que abarque, par ejemplo, las instalaciones, el equipo, los procesos, el Ilenado, el almacenamiento y Ia distribución de gases medicinales.

13.3 Deben mantenerse procedimientos, protocolos y registros autorizados.

14.1 La fabricaciOn de gases medicinales debe realizarse generalmente en equipos cerrados.

14.2. Los cambios en calidad del aire ambiente deben documentarse y evaluarse.

14.3 Deben determinarse y aplicarse controles para excluir los riesgos de contaminación.

14.4 Los datos e informaciôn de fabricaciôn deben incluirse en los registros para cada late de cilindros a contenedores criogénicos môviles producidos.

14.5 Deben mantenerse registros para cada late de gas fabricado. Estos registros deben incluir informaciôn pertinente, segün corresponda, coma Ia siguiente:

a) nombre del praducto;

b) nUmero de late;

c) identificación de Ia persona a personas que Ileven a cabo cada etapa significativa;

d) equipo utilizado (coma el manifold de Ilenado);

e) cantidad de cilindros a contenedores criagénicos mdviles antes del Ilenado, incluidas

las referencias de identificaciOn individual;

f) aperaciones de prellenado realizadas;

g) parámetras dave necesarios para garantizar un Ilenado correcta en condiciones

estándar;

h) resultados de los controles adecuados para garantizar que los envases han sido

Ilenados;

i) cantidad de cilindros a contenedores criogenicos móviles rechazados con

referencias de identificación individual y motivos del rechazo; j) detalles de cualquier problema a acontecimienta inusual y autorización firmada para cualquier desviacián de las instruccianes;

k) especificaciOn del producto acabado y resultados de las pruebas de control de

calidad (incluida Ia referencia del estado de calibracián de las equipas) par Ia persona respansable, con fecha y firma;

I) cantidad del late;

m) fecha de las pruebas y declaraciOn de certificación;

n) referenda de identificación del contenedor y cisterna en el que el late está certificado

del producta de arigen.

14.6 Cada cilindro Ilenado debe ser trazable a aspectos significativas de las operacianes de producciOn y Ilenado.

14.7 Los cilindros y contenedores criagénicas mOviles deben contralarse, prepararse, ser Ilenados y almacenados de manera que se eviten las mezclas. Los controles deben ser aprapiados y pueden incluir etiquetado, codificaciôn par calores, señalización a areas separadas para facilitar Ia segregación de cilindros y cantenedares medicinales e industriales.

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14.8 No debe haber intercamblo de cilindros o contendores criogenicos móviles utilizados para gases medicinales e industriales en esta zona, a menos que todos cumplan las especificaciones de los gases medicinales y las operaciones de fabricaciôn se realicen de acuerdo con las normas de BPM.

14.9 La producción mediante un proceso continuo, como Ia separación del aire, debe ser objeto a un control de calidad continuo. Los resultados de este control deben conservarse de forma que permitan Ia evaluación de tendencias.

14.10 La transferencia y el suministro de los productos en estado lIquido deben cumplir los mismos requisitos que los aplicables para los gases medicinales.

14.11 El Ilenado de productos en estado liquido o gaseoso a cilindros o contenedores criogenicos móviles deben cumplir con los mismos requisitos que los gases medicinales.

14.12 Los requisitos aplicables a los cilindros también deben aplicarse al grupo de cilindros.

14.13 Deben Ilevarse registros de cada lote de producto en estado lIquido transferido a Ia cisterna. Estos registros deben incluir información tal como Ia siguiente:

a) nombre del producto;

b) nümero de lote;

c) referencia de identificaciOn de Ia cisterna en el que el lote está certificado;

d) fecha y hora de Ia operacion de Ilenado;

e) identificación de Ia persona o personas que efectüan el Ilenado de Ia cisterna;

f) identificacián de Ia persona o personas que Ilevan a cabo cada paso importante

(como Ia recepción, el despeje de Ilnea, Ia preparación antes del Ilenado y llenado);

g) referencia a Ia cisterna suministradora y referencia a Ia fuente del producto en

estado lIquido, segUn proceda;

h) detalles pertinentes relativos a Ia operación de Ilenado;

i) equipo utilizado (como el contenedor de Ilenado);

j) las operaciones de prellenado efectuadas;

k) parámetros dave necesarios para garantizar un Ilenado correcto en condiciones

estándar;

I) un documento de respaldo de identificación del lote;

m) especificaciôn del producto acabado y resultados de las pruebas de control de

calidad (incluida Ia referencia del estado de calibraciOn del equipo de ensayo);

n) detalles de cualquier problema o acontecimiento inusual, y autorizaciOn firmada para

cualquier desviación de las instrucciones de Ilenado;

o) identificación de Ia persona responsable autorizada, con fecha y firma.

Transferencia y entrega de lIquido criogenico y licuado

14.14 La transferencia de lIquidos criogénicos y licuados desde el almacenamiento primario, incluidos los controles previos a Ia transferencia, debe realizarse de acuerdo con procedimientos validados destinados a evitar cualquier contaminación. Los conductos de transferencia deben estar equipados con válvulas antirretorno o alternativas adecuadas. Las conexiones flexibles, las mangueras y conectores de acoplamiento deben lavarse con el gas correspondiente antes de su uso.

14.15 Las mangueras de transferencia utilizadas para Ilenar tanques y cisternas deben estar equipadas con conexiones especIficas para el prod ucto.

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14.16 Se podrán añadirentregas de liquido criogénico a cisternas que contengan Ia misma calidad de producto, siempre que se pruebe una muestra para garantizar que a calidad del gas suministrado es aceptable.

Lienado y etiquetado de cilindros y contenedores criogénicos móviles

14.17 Antes de Ilenar los cilindros y contenedores criogénicos móviles, un lote 0 lotes de gas a gases deben determinarse, controlarse de acuerdo con las especificaciones y deben ser aprobados para el Ilenado.

14.18 En el caso de procesos continuos, deben realizarse controles adecuados durante el proceso para garantizar que el gas cumple las especificaciones.

14.19 Los cilindros, contenedores criogenicos móviles y válvulas deben ajustarse a especificaciones técnicas apropiadas y cualquier requisito pertinente de las autoridades reguladoras aplicables. Deben estar dedicados a un solo gas medicinal o a una mezcla determinada de gases medicinales.

14.20 Los cilindros deben estar codificados por colores de acuerdo con las normas pertinentes. Deben estar equipados preferentemente con válvulas de retención de presiOn minima a menos que existan otros controles que garanticen Ia calidad e integridad del gas medicinal.

14.21 Los cilindros, los contenedores criogénicos móviles y as válvulas deben comprobarse antes de uso en Ia producción y mantenerse adecuadamente.

14.22 Los controles y las operaciones de mantenimiento no deben afectar a Ia calidad y a seguridad del gas medicinal. El agua utilizada para las pruebas de presión hidrostática de los cilindros debe ser, como minimo, de calidad potable.

14.23 Como parte de las operaciones de control y mantenimiento, los cilindros deben contar con mantenimiento, los cilindros deben ser sometidos a una inspección visual antes para verificar de que no estén contaminados con agua u otros contaminantes.

14.24 Se debe realizar una inspección visual:

a) cuando los cilindros, contenedores criogénicos móviles y válvulas sean nuevos y

puestos inicialmente en servicio de gases medicinales;

b) después de cualquier prueba de presión hidrostática reglamentaria o prueba

equivalente, cuando se desmonte Ia válvula;

c) siempre que se sustituya Ia válvula; después del montaje, Ia válvula debe

mantenerse cerrada.

14.25 Las operaciones de mantenimiento y reparación de cilindros, contenedores criogénicos móviles y válvulas son responsabilidad del fabricante. En caso de subcontratación, solo deben ser realizadas por subcontratistas y contratos aprobados, incluidos los acuerdos técnicos de los subcontratistas. Los subcontratistas deben ser auditados para garantizar que se mantienen las normas adecuadas.

14.26 Siempre que sea posible, se debe implantar un sistema que garantice Ia trazabilidad de los cilindros y contenedores criogénicos mOviles.

14.27 Los controles a realizar antes del Ilenado deben efectuarse de acuerdo con un procedimiento autorizado. Deben observarse los siguientes controles:

a) asegurarse de que se han retirado todas las etiquetas de lotes anteriores;

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b) Ia retirada y sustituciOn de las etiquetas dañadas de los productos;

c) una inspección visual externa de cada cilindro, contenedor criogénico môvil y

válvulas en busca de abolladuras, quemaduras de arco, escombros, otros daños 0 contaminación con aceite o grasa; si es necesario, se procederá a su limpieza.

d) en cada conexión de salida del cilindro a contenedor criogénico môvil para

determinar que es del tipo adecuado para el gas concreto de que se trate;

e) en cilindros o contenedores criogénicos móviles para garantizar que cualquier

prueba exigida por Ia normativa nacional o internacional (coma Ia prueba hidrostática para cilindros).

f) asegurarse de que cada cilindro está etiquetado segUn Ia exigido.

14.28 Debe definirse un lote para las aperaciones de Ilenado.

14.29 Los cilindros y contenedores criogénicos móviles que hayan sido devueltos para rellenarlos deben prepararse con cuidado a fin de minimizar el riesgo de contaminación. Estos procedimientos, que deben incluir operaciones de evacuación a purga, deben ser validados.

14.30 Deben efectuarse cantroles apropiados para asegurar que cada cilindro a contenedor criogénico móvil se ha Ilenado carrectamente.

14.31 Cada cilindro Ileno debe ser sometido a prueba de fugas utilizando un método apropiado antes de colocar el precinto a dispositivo inviolable. El método de prueba no debe introducir ningUn contaminante en Ia salida de Ia válvula y, si procede, debe realizarse después de tamar cualquier muestra de calidad.

14.32 Después del Ilenado, las válvulas de los cilindros deben estar provistas de tapas para proteger las salidas de Ia contaminación. Los contenedores criogénicos móviles deben estar provistos de dispositivos a prueba de manipulaciones.

14.33 Cada cilindro a contenedor criogénico móvil deben estar etiquetados. Los folletos de información al paciente pueden estar disponibles electrónicamente.

14.34 En el caso de gases medicinales producidos mediante Ia mezcla de dos o más gases diferentes (en linea antes del llenado a directamente en los cilindros), el proceso de mezcla debe validarse para garantizar que los gases se mezclen correctamente en cada cilindro y que Ia mezcla sea hamogénea.

15.1 Cada lote de gas medicinal (cilindros, contenedores criogénicas mOviles y cisternas) debe ser analizado de conformidad con Ia autorización de comercializaciOn, Ia especificacion autorizada o Ia farmacopea, y debe Ilevarse un registro de los análisis, por ejempla, un certificado de análisis.

M uestreo

15.2 Debe existir un procedimiento de muestreo autorizado con un plan de muestreo para et control de los gases medicinales.

15.3 En el caso de un solo gas medicinal:

a) Ilenado a través de un manifold de varios cilindros, el gas de al menos un cilindro de

cada ciclo de Ilenado del manifold debe comprobarse Ia identidad, presión y pureza cada vez que se cambien los cilindros del manifold;

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b) Ilenado en cilindros de uno en uno, el gas de al menos un cilindro de cada ciclo de

lienado ininterrumpido debe someterse a pruebas de identidad, presión y pureza. (Un ejemplo de ciclo de Ilenado ininterrumpido es Ia producción de un turno utilizando el mismo personal, equipo y lote de gas a Ilenar).

15.4 En el caso de un gas medicinal producido mediante Ia mezcia de dos o más gases en un cilindro desde el mismo manifold, el gas de cada cilindro debe ser testeado para verificar Ia identidad, presión y pureza de cada componente.

15.5 Para los excipientes, en su caso, las pruebas de identidad podrian realizarse en un cilindro por ciclo de Ilenado del manifold (o por ciclo de Ilenado ininterrumpido en ef caso de cilindros Ilenados de uno en uno). Podrán someterse a ensayo menos cilindros, en el caso de un sistema de Ilenado automático validado.

15.6 Los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases simples cuando se realice un ensayo continuo en Ilnea de Ia mezcla a Ilenar. Los gases premezclados deben seguir el mismo principio que los gases medicinales producidos por Ia mezcla de gases en los cilindros cuando no se realiza una prueba continua en Rnea de Ia mezcla a Ilenar.

15.7 La comprobaciôn del contenido de agua debe realizarse, cuando sea necesario conforme a farmacopea.

15.8 Podrán justificarse otros procedimientos de muestreo y ensayo que proporcionen al menos un nivel de garantla de calidad equivalente.

15.9 Las pruebas finales de los contenedores criogenicos môviles deben incluir una prueba de ensayo e identidad en cada contenedor. Las pruebas por lotes solo deben llevarse a cabo si se ha demostrado que los atributos criticos del gas restante en cada contenedor antes de rellenarlo. (Cuando los contenedores criogénicos mOviles se calientan o se devuelven del mercado con producto residual, el gas generado al Ilenar el contenedor es suficiente para purgar el contenedor adecuadamente sin necesidad de purgarlo adicionales para eliminar cualquier contaminaciôn atmosférica).

15.10 Los contenedores criogénicos retenidos 01 los clientes (hospitales, centros de salud, primer, segundo, tercer y cuarto nivel pUblicos y de Ia seguridad social de corto plazo, asI como clientes privados sean cllnicas o consultorios) recipientes criogénicos estacionarios y móviles que se rellenan en el lugar con cisterna deberán presentar copia del certificado de control de calidad de Ia empresa o fabricante.

15.11 Los registros de los anâlisis manuales deben incluir como mInimo lo siguiente:

a) nombre del gas medicinal;

b) nümero de lote;

c) referencias a las especificaciones y procedimientos de pruebas pertinentes, tal

como los aprobados en Ia autorizaciôn de comercialización;

d) resultados de las pruebas y referencia a cualquier especificación (Ilmites);

e) fechas y nUmeros de referencia de las pruebas;

f) identificación de las personas que hayan realizado las pruebas;

g) fecha e identificacián de las personas que verificaron las pruebas y los cálculos, en

su caso;

h) una declaracián clara de Iiberación o rechazo (u otra decision sobre Ia situaciOn) y

Ia fecha y firma de Ia persona responsable designada;

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i) una declaraciôn clara del cambio de estado del producto sometido a ensayo.

(cuando corresponda)

15.12 Los registros de los análisis automáticos deben incluir al menos lo siguiente:

a) nombre del gas medicinal, hora y fecha, e identificación de Ia persona que inicia el

análisis.

b) anâlisis, las iniciales de Ia persona que inicia Ia prueba podrán registrarse

automáticamente. La persona que inicia Ia prueba no es necesario que forme parte del departamento de control de calidad;

c) nUmero de lote;

d) resultados de Ia prueba, referenda a los Ilmites de especificación y declaración de

aprobado o rechazado;

e) una declaraciôn clara del cambio de estado del producto sometido a ensayo.

En el caso de los sistemas automatizados, Ia persona que inicia el ensayo puede ser Ia misma persona responsable del Ilenado de los cilindros. La aprobación formal de los resultados de los ensayos puede ser realizada por Ia persona responsable a distancia para indicar Ia aprobación o el rechazo.

15.13 Para Ia cisterna de oxigeno criogénico utilizado para el Ilenado de recipientes criogénicos en las instalaciones del cliente, Ia certificación y liberación de lotes por Ia persona responsable podrén realizarse a posterior dentro de un plazo definido, siempre que el fabricante de gases medicinales pueda demostrar que el producto suministrado es adecuado para el uso del paciente.

15.14 No se requieren muestras de referencia ni de retención, a menos que se especifique 10 contrarlo.

16.1 Los fabricantes de gases medicinales deben considerar Ia adopción de un enfoque de ciclo de vida y Ia mejora continua. Estos principios deben aplicarse en las areas pertinentes de instalación, equipo, instrumento, utilidad, producto y procesos.

16.2 Se debe identificar un medio para Ia mejora continua que permita optimizar Ia producción y el control, satisfaciendo al mismo tiempo Ia demanda actual de suministro y calidad de los gases medicinales.

Almacenamiento

17.1 Deben tomarse precauciones para evitar que personas no autorizadas entren en las zonas de almacenamiento.

17.2 Las zonas de almacenamiento deben estar cubiertas y tener capacidad suficiente para permitir el almacenamiento ordenado de los diferentes gases medicinales. En casos excepcionales en que esto no sea posible, como en el caso de paquetes de cilindros o cilindros de gran tamaño, Ia salida de gas debe protegerse de Ia contaminaciOn ambiental.

17.3 Las zonas de almacenamiento deben estar diseñadas, construidas y mantenidas. Deben conservarse limpias, secas, haber suficiente espacio y ventilaciOn en todas ellas.

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17.4 Cuando se requieran condiciones especiales de almacenamiento, éstas deben ser controladas, vigiladas y registradas.

17.5 Los cilindros vaclos deben almacenarse por separado.

17.6 Debe disponerse de un procedimiento de limpieza por escrito que indique Ia frecuencia de limpieza y los métodos que se utilizan para limpiar las zonas de almacenamiento.

17.7 Debe existir un procedimiento escrito para et control de plagas.

17.8 Los cilindros rotos o dañados que ya no se puedan utilizar se retirarén de las existencias utilizables y se almacenarán por separado.

17.9 Debe realizarse una conciliación periódica de las existencias a intervalos definidos comparando las existencias reales y las registradas. Se deben identificar e investigar las discrepancias. Deben tomarse las medidas correctivas apropiadas.

Distribución

17.10 Los cilindros degas Ilenos y los contenedores criogenicos máviles deben manipularse de manera que se garantice que se entregan a los clientes limpios y en buen estado.

17.11 Los gases medicinales deben transportarse de acuerdo con las condiciones indicadas en las etiquetas.

17.12 Se debe mantener en todo momento Ia identidad del producto, del lote y del contenedor. Todas las etiquetas deben permanecer legibles.

17.13 Los registros de distribución deben ser lo suficientemente detallados como para permitir su recuperación en caso necesario.

17.14 Para el transporte de los gases medicinales se debe disponer de vehIculos con espacio suficiente.

17.15 Los vehIculos deben mantenerse limpios y en buen estado.

17.16 No deben utilizarse vehiculos ni equipos defectuosos. Estos deben estar etiquetados como tales o retirados del servicio.

17.17 Deben establecerse procedimientos para el funcionamiento y mantenimiento de todos los vehiculos y equipos.

17.18 Deben existir procedimientos escritos, programas y registros para Ia limpieza de cisternas y vehIculos. Los agentes utilizados no deben tener ningün efecto adverso sobre Ia calidad del producto ni ser una fuente de contaminación.

17.19 Deben existir procedimientos documentados y detallados para el envIo de gases medicinales. Los registros del despacho deben incluir información pertinente para permitir Ia trazabilidad. Estos registros deben facilitar Ia retirada de un lote de un gas medicinal siempre que sea necesario.

17.20 Los cilindros y los contenedores criogénicos móviles deben ser manipulados por personal autorizado.

17.21 Los procedimientos para el transporte deben garantizar que:

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a) no se pierda Ia identidad del gas medicinal;

b) no haya riesgo de contaminación del gas medicinal;

c) se tomen precauciones contra daños y robos;

d) se mantienen las condiciones ambientales, si es necesario.

17.22 Las señales y advertencias apropiadas, cuando sea necesario, deben estar visibles en las cisternas y los vehIculos.

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